Ζήσης Ψάλλας
Ο «μεταβολισμός» περιγράφει τις χημικές αλλαγές του σώματος που δημιουργούν τα απαραίτητα υλικά για την ανάπτυξη και τη γενική υγεία. Οι μεταβολίτες είναι οι ουσίες που παράγονται και χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια αυτών των μεταβολικών διεργασιών ή, όπως δείχνει μια νέα ανακάλυψη της Scripps Research και του τμήματος ανάπτυξης φαρμάκων της, της Calibr, θα μπορούσαν επίσης να είναι ισχυρά μόρια για τη θεραπεία ασθενειών.
Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Metabolites, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν νέες τεχνολογίες ανακάλυψης φαρμάκων για να βρουν έναν μεταβολίτη που μετατρέπει τα λευκά λιποκύτταρα (“κακό” λίπος) σε κύτταρα καφέ λίπους (“καλό” λίπος). Αυτή η ανακάλυψη προσφέρει έναν πιθανό τρόπο αντιμετώπισης μεταβολικών καταστάσεων όπως η παχυσαρκία, ο διαβήτης τύπου 2 και οι καρδιαγγειακές παθήσεις.
«Ο λόγος που πολλοί τύποι μορίων δεν κυκλοφορούν στην αγορά είναι λόγω της τοξικότητάς τους», λέει ο συγγραφέας Gary Siuzdak, ανώτερος διευθυντής του Scripps Center for Metabolomics και καθηγητής Χημείας, Μοριακής και Υπολογιστικής Βιολογίας στο Scripps Research. «Με την τεχνολογία μας, μπορούμε να βρούμε ενδογενείς μεταβολίτες -δηλαδή αυτούς που το σώμα παράγει μόνο του- οι οποίοι μπορεί να έχουν τον ίδιο αντίκτυπο με ένα φάρμακο και λιγότερες παρενέργειες. Η δυνατότητα αυτής της προσέγγισης αποδεικνύεται και από την πρόσφατη έγκριση του Relyvrio από τον FDA, ενός συνδυασμού δύο ενδογενών μεταβολιτών για τη θεραπεία της αμυοτροφικής πλάγιας σκλήρυνσης (ALS)».
Οι μεταβολικές ασθένειες προκαλούνται συχνά από μια ανισορροπία στην ενεργειακή ομοιόσταση, με άλλα λόγια, όταν το σώμα παίρνει περισσότερη ενέργεια από αυτή που ξοδεύει. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο ορισμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις έχουν επικεντρωθεί στη μετατροπή των λευκών λιποκυττάρων σε καφέ λιποκύτταρα. Τα λευκά λιποκύτταρα αποθηκεύουν ενέργεια και μπορεί τελικά να οδηγήσουν σε μεταβολικές ασθένειες όπως η παχυσαρκία, ενώ τα καφέ λιποκύτταρα διαλύουν αυτήν την αποθηκευμένη ενέργεια σε θερμότητα, αυξάνοντας τελικά την ενεργειακή δαπάνη του σώματος και βοηθώντας το να επανέλθει σε ισορροπία.
Για να ανακαλύψουν μια θεραπεία που θα μπορούσε να διεγείρει την παραγωγή καφέ λιποκυττάρων, οι ερευνητές έψαξαν τη συλλογή ReFRAME της Calibr για επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων -μια βιβλιοθήκη 14.000 γνωστών φαρμακευτικών ενώσεων που έχουν εγκριθεί από τον FDA για ασθένειες ή έχουν δοκιμαστεί εκτενώς για την ασφάλεια του ανθρώπου . Χρησιμοποιώντας μια αυτοματοποιημένη μέθοδο ανακάλυψης φαρμάκων για αναζήτηση σε μεγάλες δεξαμενές πληροφοριών, οι επιστήμονες σάρωσαν το ReFRAME για ένα φάρμακο με συγκεκριμένες δυνατότητες. Έτσι βρήκαν το zafirlukast (ζαφιρλουκάστη), ένα φάρμακο εγκεκριμένο από τον FDA που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του άσθματος. Μέσω μιας σειράς πειραμάτων κυτταροκαλλιέργειας, βρήκαν ότι η ζαφιρλουκάστη μπορούσε να μετατρέψει τα πρόδρομα κύτταρα λιποκυττάρων (γνωστά ως προ-λιποκύτταρα) σε καφέ λιποκύτταρα, καθώς και να μετατρέψει τα λευκά λιποκύτταρα σε καφέ λιποκύτταρα.
Αν και αυτό ήταν ένα ενθαρρυντικό εύρημα, η ζαφιρλουκάστη είναι τοξική όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις και δεν ήταν απολύτως σαφές πώς μετατρέπει τα λιποκύτταρα. Τότε οι ερευνητές συνεργάστηκαν με τον Siuzdak και την ομάδα του. «Χρειαζόμασταν να χρησιμοποιήσουμε πρόσθετα εργαλεία για τη διάσπαση των χημικών ουσιών στον μηχανισμό της ζαφιρλουκάστης», λέει η Kristen Johnson, ανώτερη συγγραφέας της εργασίας και διευθύντρια στο Translational Drug Discovery Research στη Calibr. «Με έναν άλλο τρόπο, θα μπορούσαμε να βρούμε έναν μεταβολίτη που να παρείχε την ίδια λειτουργική επίδραση που είχε η ζαφιρλουκάστη, αλλά χωρίς τις παρενέργειες;»
Ο Siuzdak και η ομάδα του σχεδίασαν ένα νέο σύνολο πειραμάτων για να βρεθεί απάντηση στο ερώτημα. Οι ερευνητές έψαχναν μέσω του λιπώδους ιστού για μεταβολίτες που θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε παραγωγή καφέ λιποκυττάρων. Τελικά βρήκαν ότι η μυριστοϋλογλυκίνη, ένας ενδογενής μεταβολίτης προκαλεί τη δημιουργία καφέ λιποκυττάρων, χωρίς να βλάψει το κύτταρο. Από τα χιλιάδες μεταβολικά χαρακτηριστικά που μετρήθηκαν στην ανάλυση, μόνο η μυριστοϋλογλυκίνη είχε αυτό το ειδικό χαρακτηριστικό, ακόμη και μεταξύ σχεδόν δομικά πανομοιότυπων μεταβολιτών.
«Η αναγνώριση της μυριστοϋλογλυκίνης μεταξύ των χιλιάδων άλλων μορίων μιλά για τη δύναμη της προσέγγισης του Siuzdak και αυτών των τεχνολογιών», ανέφερε η Johnson. «Τα ευρήματά μας δείχνουν τι συμβαίνει όταν μια ομάδα αναλυτικής χημείας και μια ομάδα ανακάλυψης φαρμάκων συνεργάζονται στενά μεταξύ τους».
