Κάθε κύτταρο στο σώμα αποθηκεύει τις γενετικές του πληροφορίες στο DNA σε μια σταθερή και προστατευμένη μορφή που είναι εύκολα προσβάσιμη για το κύτταρο για να συνεχίσει τις δραστηριότητές του. Ωστόσο, οι μεταλλάξεις -αλλαγές στις γενετικές πληροφορίες- συμβαίνουν σε όλο το ανθρώπινο γονιδίωμα και μπορούν να έχουν ισχυρή επίδραση στην ανθρώπινη υγεία και εξέλιξη.
«Η ομάδα μας ενδιαφέρεται για μια κλασική ερώτηση σχετικά με τη μετάλλαξη -γιατί τα ποσοστά μετάλλαξης στο γονιδίωμα ποικίλλουν τόσο πολύ από τη μια θέση του DNA στην άλλη; Απλώς δεν έχουμε ξεκάθαρη κατανόηση του γιατί συμβαίνει αυτό», είπε ο Δρ. Md. Abul Hassan Samee, επίκουρος καθηγητής ολοκληρωμένης φυσιολογίας στο Baylor College of Medicine και συγγραφέας του έργου.
Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι οι αλληλουχίες DNA που πλευρίζουν μια μεταλλαγμένη θέση -το πλαίσιο της αλληλουχίας- παίζουν ισχυρό ρόλο στο ρυθμό μετάλλαξης. «Αλλά αυτή η εξήγηση εξακολουθεί να αφήνει αναπάντητα ερωτήματα», είπε ο Samee. «Για παράδειγμα, ένας τύπος μετάλλαξης εμφανίζεται συχνά σε ένα συγκεκριμένο πλαίσιο αλληλουχίας ενώ ένας διαφορετικός τύπος μετάλλαξης εμφανίζεται σπάνια σε αυτό το πλαίσιο της ίδιας αλληλουχίας. Έτσι, πιστεύουμε ότι ένας διαφορετικός μηχανισμός θα μπορούσε να εξηγήσει πώς ποικίλλουν τα ποσοστά μετάλλαξης στο γονιδίωμα. Γνωρίζουμε ότι κάθε δομικό στοιχείο ή βάση που συνθέτει μια αλληλουχία DNA έχει το δικό του τρισδιάστατο σχήμα. Προτείναμε, επομένως, ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ του σχήματος του DNA και των ρυθμών μεταλλάξεων και αυτό το έγγραφο δείχνει ότι η ιδέα μας ήταν σωστή».
Ο γενετικός κώδικας είναι «γραμμένος» ως μια σειρά από βάσεις που επιπλέον περιτυλίγονται ή υπερτυλίγονται και περιορίζονται σε βρόχους, οι οποίοι είναι γνωστό ότι επηρεάζουν κάθε πτυχή της δραστηριότητας του DNA. Παραδόξως, οι περισσότερες αναλύσεις γονιδιώματος αντιμετωπίζουν το DNA απλώς ως μια σειρά από βάσεις και αγνοούν το γεγονός ότι κάθε βάση έχει ένα σχήμα.
«Κατασκευάσαμε ένα στατιστικό μοντέλο χρησιμοποιώντας μόνο δομικές πληροφορίες DNA, αγνοώντας τα δεδομένα της αλληλουχίας», είπε ο πρώτος συγγραφέας Zian Liu, μεταπτυχιακός φοιτητής. «Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο για να εντοπίσουμε ποια χαρακτηριστικά σχήματος DNA, όπως τεντώματα, συστροφές ή κλίσεις, αποτελούν τη βάση των παραλλαγών των ρυθμών μετάλλαξης στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Παραδόξως, διαπιστώσαμε ότι αν και το πλαίσιο της αλληλουχίας μπορεί να φαίνεται πολύ διαφορετικό από τη μία μετάλλαξη στην άλλη, η οι δομικές ιδιότητες είναι εντυπωσιακά παρόμοιες. Βρήκαμε ότι το τέντωμα -η απόσταση μεταξύ των ζευγαρωμένων δομικών στοιχείων στις δύο χορδές DNA που σχηματίζουν τη διπλή έλικα- είναι μία από τις κορυφαίες δομικές ιδιότητες που καθορίζουν εάν μια τοποθεσία έχει μετάλλαξη», είπε ο Liu.
«Αν και περιμέναμε αυτά τα αποτελέσματα, δεν περιμέναμε ότι για όλους τους τύπους μεταλλάξεων το ίδιο δομικό χαρακτηριστικό του DNA, το τέντωμα, θα ήταν εξίσου σημαντικό για να επηρεάσει το ποσοστό μετάλλαξης», είπε ο Samee. «Η κλίση του DNA ήταν το δεύτερο δομικό χαρακτηριστικό που επηρέασε περισσότερο τον ρυθμό μετάλλαξης όλων των τύπων. Επιβεβαιώσαμε ότι το σχήμα του DNA είναι σημαντικό σε λειτουργικά σχετικές περιοχές του ανθρώπινου γονιδιώματος, όπως θέσεις δέσμευσης πρωτεΐνης-DNA που ρυθμίζουν την έκφραση γονιδίων και ότι αυτός ο δομικός μηχανισμός διατηρείται σε πολλά είδη».
Αυτή η μελέτη υποστηρίζει την εξέταση του σχήματος του DNA κατά τη μελέτη μηχανισμών μεταβολών του ρυθμού μετάλλαξης στο ανθρώπινο γονιδίωμα.
