Η Merck προέβη σε σειρά σημαντικών ανακοινώσεων με μεγάλο ενδιαφέρον για την Πολλαπλή Σκλήρυνση στο 35ο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Επιτροπής για τη Θεραπεία και την Έρευνα στην Πολλαπλή Σκλήρυνση (ECTRIMS), το οποίο πραγματοποιήθηκε από 11-13 Σεπτεμβρίου του 2019 στη Στοκχόλμη της Σουηδίας.
Στο επίκεντρο αυτών των ανακοινώσεων βρέθηκε η παρουσίαση νέων δεδομένων για το MAVENCLAD® (δισκία κλαδριβίνης), τα οποία χαρακτηρίζουν περαιτέρω το μακροχρόνιο προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.1,2 Τα αποτελέσματα μιας post hoc ανάλυσης (EP1573) για την αξιολόγηση της πενταετούς σταθερότητας της νόσου κατέδειξαν τη διατήρηση της αποτελεσματικότητας των δισκίων κλαδριβίνης στην εξέλιξη της νόσου, όπως μετρήθηκε με βάση την Διευρυμένη Κλίμακα Κατάστασης Αναπηρίας (EDSS). Σύμφωνα με τα ευρήματα της μελέτης, 75% των ασθενών έδειξαν σταθερή ή βελτιωμένη βαθμολογία στην EDSS στα πέντε έτη μετά τη θεραπεία.1,2 Η διερευνητική ανάλυση βασίστηκε σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν δισκία κλαδριβίνης στη μελέτη CLARITY και, εν συνεχεία, εικονικό φάρμακο στη μελέτη CLARITY Extension, με τουλάχιστον μία μέτρηση στην κλίμακα EDSS μετά την έναρξη.1,2
«Βάσει των εν λόγω δεδομένων μπορούμε να δούμε ότι το MAVENCLAD εξακολουθεί να παρουσιάζει σταθερή αποτελεσματικότητα στην πλειοψηφία των ασθενών στα πέντε έτη μετά τη θεραπεία και ότι αυτά τα αποτελέσματα συμφωνούν με τα δεδομένα που παρατηρούμε από την εμπειρία υπό πραγματικές συνθήκες», ανέφερε ο Καθ. Gavin Giovannoni, επικεφαλής ερευνητής στις μελέτες CLARITY και Πρόεδρος Νευρολογίας στην Ιατρική και Οδοντιατρική Σχολή Barts and The London. «Για εμένα, ως ιατρό, είναι σημαντικό που το βλέπω αυτό, καθώς σημαίνει ότι τα ευρήματα από το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης του MAVENCLAD επιβεβαιώνονται στην κλινική πράξη».
Εξίσου ενθαρρυντικά ωστόσο ήταν τα νέα σχετικά και με τις εκβάσεις της κύησης κατά τη γέννηση μετά από έκθεση σε ιντερφερόνη βήτα (IFN β), συμπεριλαμβανομένου του Rebif® (sc/ υποδόρια ιντερφερόνη βήτα-1α).3,4 Τα αποτελέσματα που βασίζονται σε δεδομένα από το φινλανδικό και το σουηδικό μητρώο υγείας, τα οποία συλλέχθηκαν μεταξύ 1996-2014, δεν έδειξαν στοιχεία ότι η έκθεση σε IFN β πριν και κατά τη διάρκεια της κύησης σε γυναίκες με ΠΣ επηρέασε το βάρος γέννησης των βρεφών σε σχέση με την ηλικία κύησης και την περίμετρο της κεφαλής (P1144).3,4
«Προτεραιότητά μας είναι να εξασφαλίσουμε ότι θα αντιμετωπιστούν οι ανάγκες των ασθενών με ΠΣ», δήλωσε η Δρ Maria Rivas, Chief Medical Officer της Merck. «Όταν μια γυναίκα διαγιγνώσκεται με ΠΣ μπορεί να έχει ερωτήσεις σχετικά με τη συνέχιση της θεραπείας κατά τη διάρκεια της κύησης και το πώς θα μπορούσε αυτή να επηρεάσει το αγέννητο παιδί της. Είμαστε υπερήφανοι για τη συνεργασία μας με ακαδημαϊκούς και υγειονομικές αρχές για να δώσουμε σημαντικές πληροφορίες για την ασφάλεια σε ιατρούς και ασθενείς».
Στην ΕΕ, η έναρξη θεραπείας με Rebif® κατά τη διάρκεια της κύησης αντενδείκνυται επί του παρόντος από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων, βλ. τμήμα 4.3 και 4.6 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (SMPC) για το Rebif® της ΕΕ. Η Merck έχει υποβάλει κανονιστικές αιτήσεις σε διάφορες υγειονομικές αρχές, προκειμένου να συμπεριληφθούν δεδομένα ασφάλειας από αυτά τα μητρώα έκθεσης στην ιντερφερόνη στην Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος του Rebif®, και ο έλεγχος αυτός βρίσκεται επί του παρόντος σε εξέλιξη.
Επιπλέον, η Merck ανακοίνωσε την έναρξη δύο παγκόσμιων βασικών μελετών φάσης ΙΙΙ (EVOLUTION RMS 1 και 2) για τη μελέτη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του evobrutinib, ενός από του στόματος, αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του Bruton (BTK), με υψηλή εκλεκτικότητα σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΥΠΣ).5,6
«Το evobrutinib αποτελεί δυνητική καινοτομία για τους πάσχοντες από ΠΣ, καθώς ενδέχεται να προσφέρει έναν νέο διπλό μηχανισμό δράσης, ο οποίος θεωρείται ότι, εκτός από τα Β-κύτταρα, επηρεάζει και τα μυελοειδή κύτταρα και, ως εκ τούτου, θα μπορούσε να αντιμετωπίσει την βιοπαθολογία της ΠΣ με ριζικά νέο τρόπο», δήλωσε ο Luciano Rossetti, Head of Global Research & Development, Biopharma της Merck. «Το evobrutinib, το οποίο αναπτύχθηκε στα εργαστήριά μας, είναι ένας από του στόματος, αναστολέας της ΒΤΚ, υψηλής εκλεκτικότητας με αρχικά δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας στην ΥΠΣ. Η εξέλιξη αυτού του μορίου φαρμακευτικού σκευάσματος στη φάση ΙΙΙ αποτελεί σημαντικό βήμα τόσο για εμάς όσο και για την κοινότητα της ΠΣ, καθώς δίδεται η ευκαιρία να σημειώσουμε ακόμη μεγαλύτερη πρόοδο σε ζητήματα οφέλους-κινδύνου που αφορούν τους ασθενείς με ΥΠΣ».
Το evobrutinib εισέρχεται στη φάση ΙΙΙ των κλινικών μελετών, κατόπιν των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙ, κατά την οποία επιτεύχθηκε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο σε διάστημα 24 εβδομάδων θεραπείας, όπου ο συνολικός αθροιστικός αριθμός Τ1 βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο μειώθηκε με το evobrutinib σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.7 Η μείωση των Τ1 βλαβών που προσλαμβάνουν γαδολίνιο παρατηρήθηκε στις 12 εβδομάδες, το πρώτο χρονικό σημείο κατά το οποίο υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα MRI και διατηρήθηκε έως τις 48 εβδομάδες με τη δόση των 75 mg άπαξ ημερησίως και τη δόση των 75 mg evobrutinib δις ημερησίως. Επιπλέον δεδομένα δείχνουν ότι η επίδραση στη μείωση των υποτροπών που παρατηρήθηκε την Εβδομάδα 24 διατηρήθηκε έως τις 48 εβδομάδες.7
Στη μελέτη φάσης ΙΙ, οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες οποιουδήποτε βαθμού που συνδέονταν με το evobrutinib, περιελάμβαναν τη ρινοφαρυγγίτιδα και αύξηση των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT), της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) και της λιπάσης.7 Όλα τα συμβάματα εκδηλώθηκαν μέσα σε 24 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας και ήταν αναστρέψιμα με διακοπή της θεραπείας και χωρίς κλινικές συνέπειες εντός της περιόδου ασφαλείας 52 εβδομάδων.7 Κατά την πορεία της μελέτης, 85 τοις εκατό των ασθενών (227 από τους 267) ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες θεραπείας.7
Αυτή τη στιγμή βρίσκεται σε εξέλιξη η διαδικασία επιλογής των συμμετεχόντων στη μελέτη με στόχο την εγγραφή 1.900 ασθενών. Η ολοκλήρωση του στόχου έχει οριστεί για τον Ιούνιο του 2023.5,6
Σχετικά με το MAVENCLAD® (Δισκία Κλαδριβίνης)
Το MAVENCLAD® είναι μια βραχυπρόθεσμη από του στόματος θεραπεία που στοχεύει με επιλεκτικό και περιοδικό τρόπο τα λεμφοκύτταρα,τα οποία θεωρούνται ότι διαδραματίζουν αποφασιστικό ρόλο στην παθολογική πορεία της υποτροπιάζουσας ΠΣ (ΥΠΣ). Τον Αύγουστο του 2017, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (ΕΚ) χορήγησε άδεια κυκλοφορίας στο MAVENCLAD® για τη θεραπεία υποτροπιαζουσών μορφών πολλαπλής σκλήρυνσης (ΥΠΣ) στα 28 κράτη μέλη της Ευρωπαϊκής Ένωσης (ΕΕ), τη Νορβηγία, το Λίχτενσταϊν και την Ισλανδία. Το MAVENCLAD® έκτοτε έχει εγκριθεί σε περισσότερες από 65 χώρες, συμπεριλαμβανομένων του Καναδά, της Αυστραλίας και των ΗΠΑ.
Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης για τα δισκία κλαδριβίνης περιλαμβάνει:
Τη μελέτη CLARITY (Cladribine Tablets Treating MS Orally): μια διετή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των δισκίων κλαδριβίνης ως μονοθεραπείας σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση (ΥΔΠΣ).
Τη μελέτη CLARITY Extension: μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ που διαδέχθηκε τη μελέτη CLARITY, η οποία αξιολόγησε την ασφάλεια και τη διερευνητική αποτελεσματικότητα των δισκίων κλαδριβίνης σε διάστημα δύο επιπλέον ετών μετά τη διετή μελέτη CLARITY, σύμφωνα με το σχήμα της χορηγούμενης θεραπείας για τα έτη 3 και 4.
Τη μελέτη ORACLE MS (Oral Cladribine in Early MS): μια διετή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των δισκίων κλαδριβίνης ως μονοθεραπείας σε ασθενείς με κίνδυνο εμφάνισης ΠΣ (ασθενείς που έχουν παρουσιάσει ένα αρχικό κλινικό σύμβαμα ενδεικτικό ΠΣ).
Τη μελέτη ONWARD (Oral Cladribine Added ON to Interferon beta-1a in Patients With Active Relapsing Disease): μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙ, η οποία αρχικά σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανεκτικότητας της προσθήκης δισκίων κλαδριβίνης σε ασθενείς με υποτροπιάζουσες μορφές ΠΣ, οι οποίοι παρουσιάζουν νέα νόσο υπό την καθιερωμένη θεραπεία με ιντερφερόνη-βήτα.
Τη μελέτη PREMIERE (Prospective Observational Long-term Safety Registry of Multiple Sclerosis): ένα μητρώο ασφάλειας μακροχρόνιας παρατηρητικής παρακολούθησης ασθενών με ΠΣ, οι οποίοι συμμετείχαν σε κλινικές μελέτες των δισκίων κλαδριβίνης.
Στη διετή μελέτη CLARITY, η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια (ΑΕ) σε ασθενείς που έλαβαν δισκία κλαδριβίνης ήταν η λεμφοπενία(26,7% με δισκία κλαδριβίνης και 1,8% με εικονικό φάρμακο). Η συχνότητα λοιμώξεων ήταν 48,3% με δισκία κλαδριβίνης και 42,5% με εικονικό φάρμακο, ενώ 99,1% και 99,0% αντίστοιχα αξιολογήθηκαν από τους ερευνητές ως ήπιες προς μέτριες λοιμώξεις. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε άλλες κλινικές μελέτες ήταν παρεμφερείς.
Σχετικά με το Rebif®
Το Rebif® (ιντερφερόνη βήτα-1α) είναι ένα τροποποιητικό της νόσου φάρμακο, το οποίο χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση των υποτροπιαζουσών μορφών πολλαπλής σκλήρυνσης (ΠΣ) και είναι πανομοιότυπο με την πρωτεΐνη ιντερφερόνη βήτα που παράγεται από τον ανθρώπινο οργανισμό. Η αποτελεσματικότητα του Rebif® στη χρόνια προϊούσα ΠΣ δεν έχει εξακριβωθεί. Η ιντερφερόνη β θεωρείται ότι συμβάλλει στη μείωση της φλεγμονής. Ο ακριβής μηχανισμός είναι άγνωστος.
Το Rebif®, το οποίο εγκρίθηκε στην Ευρώπη το 1998 και στις ΗΠΑ το 2002, είναι καταχωρημένο σε περισσότερες από 90 χώρες παγκοσμίως. Το Rebif® έχει αποδειχθεί ότι καθυστερεί την εξέλιξη της αναπηρίας, μειώνει τη συχνότητα υποτροπών και μειώνει τη δραστηριότητα και την περιοχή των βλαβών βάσει MRI.
Το Rebif® μπορεί να χορηγηθεί με την ηλεκτρονική συσκευή αυτοένεσης RebiSmart® (δεν έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ), ή τη συσκευή τύπου πένας μίας χρήσης RebiDose®, ή τη χειροκίνητη πένα έγχυσης πολλαπλών δόσεων RebiSlide™. Το Rebif® μπορεί να χορηγηθεί επίσης με τη συσκευή αυτοένεσης Rebiject II® ή με χειροκίνητη ένεση, χρησιμοποιώντας έτοιμες προς χρήση προγεμισμένες σύριγγες. Οι εν λόγω συσκευές ένεσης δεν έχουν εγκριθεί σε όλες τις χώρες.
Τον Ιανουάριο του 2012, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε την επέκταση της ένδειξης του Rebif® στην πρώιμη πολλαπλή σκλήρυνση. Η αίτηση επέκτασης της ένδειξης του Rebif® δεν έχει υποβληθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες.
Το Rebif® θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κατάθλιψης, ηπατικής νόσου, διαταραχές του θυρεοειδούς και επιληπτικές κρίσεις. Οι συχνότερα αναφερόμενες παρενέργειες είναι συμπτώματα τύπου γρίπης, διαταραχές του σημείου της ένεσης, αύξηση των ηπατικών ενζύμων και ανωμαλίες των αιμοσφαιρίων. Ασθενείς, ειδικότερα όσοι πάσχουν από κατάθλιψη, επιληπτικές διαταραχές ή ηπατικά προβλήματα, θα πρέπει να συζητούν τη θεραπεία με Rebif® με τους γιατρούς τους.
Σχετικά με το Evobrutinib
Το evobrutinib (M2951) βρίσκεται στο στάδιο της κλινικής ανάπτυξης για τη διερεύνηση των δυνατοτήτων του ως θεραπεία για την πολλαπλή σκλήρυνση (ΠΣ), τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ). Πρόκειται για έναν από του στόματος, εξαιρετικά εκλεκτικό αναστολέα της τυροσινικής κινάσης του Bruton (ΒΤΚ), ο οποίος είναι σημαντικός για την ανάπτυξη και τη λειτουργία διάφορων ανοσοκυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των Β-λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων. Το evobrutinib είναι σχεδιασμένο να αναστέλλει τις πρωτογενείς αποκρίσεις των Β-κυττάρων, όπως ο πολλαπλασιασμός και η αποδέσμευση αντισωμάτων και κυτταροκινών, χωρίς να επηρεάζει άμεσα τα Τ-κύτταρα. Η αναστολή της ΒΤΚ θεωρείται ότι καταστέλλει τα κύτταρα παραγωγής αυτοαντισωμάτων, κάτι το οποίο, σύμφωνα με προκλινικές μελέτες, μπορεί να είναι χρήσιμο από θεραπευτική άποψη για ορισμένα αυτοάνοσα νοσήματα. Το παγκόσμιο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης φάσης ΙΙΙ για την αξιολόγηση του evobrutinib στην ΠΣ περιλαμβάνει δύο βασικές μελέτες, τις EVOLUTION RMS 1 και 2. Το evobrutinib βρίσκεται επί του παρόντος στο στάδιο της κλινικής έρευνας και δεν έχει εγκριθεί για καμία χρήση πουθενά στον κόσμο.
Σχετικά με την Πολλαπλή Σκλήρυνση (ΠΣ)
Η πολλαπλή σκλήρυνση είναι μια αυτοάνοση, χρόνια και φλεγμονώδης νόσος που επηρεάζει το κεντρικό νευρικό σύστημα και αποτελεί τη συχνότερη, μη τραυματικής αιτιολογίας νευρολογική διαταραχή που προκαλεί αναπηρία στους νεαρούς ενήλικες. Εκτιμάται ότι περίπου 2,3 εκατομμύρια άνθρωποι έχουν ΠΣ παγκοσμίως. Ενώ τα συμπτώματα μπορεί να ποικίλουν, τα πιο συνηθισμένα συμπτώματα της πολλαπλής σκλήρυνσης περιλαμβάνουν θολή όραση, μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα στα άκρα και προβλήματα στη δύναμη και στο συντονισμό. Οι υποτροπιάζουσες μορφές της ΠΣ είναι οι πιο συχνές.
Βιβλιογραφία:
- EP1573 Poster Presented at the 35th ECTRIMS, Stockholm, Sweden
- MAVENCLAD Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος
- P1144 Poster Presented at the 35th ECTRIMS, Stockholm, Sweden
- Rebif Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04032171?term=evobrutinib&rank=4
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04032158?term=evobrutinib&rank=5
- Montalban X. et al N Engl J Med. 2019 Jun 20;380(25):2406-2417. doi: 10.1056/NEJMoa1901981. Epub 2019 May 10
