Μετά την καταστροφική μάχη του Πέτα για τους Έλληνες επαναστάτες (4 Ιουλίου 1822), ο Ομέρ Βρυώνης και ο Κιουταχής, επικεφαλής 11.000 ανδρών, κατήλθαν χωρίς αντίσταση στην κοιλάδα του Μεσολογγίου, την οποία απέκλεισαν από ξηράς (25 Οκτωβρίου). Μαζί τους βρέθηκαν και οι οπλαρχηγοί Βάλτου και Ξηρομέρου, Γεώργιος Βαρνακιώτης, Γιαννάκης Ράγκος, Γώγος Μπακόλας, Γεωργάκης Βαλτινός και Ανδρέας Ίσκος, που είχαν δηλώσει υποταγή στους δύο πασάδες. Ο Γιουσούφ Πασάς με τον στόλο του συμπλήρωνε τον αποκλεισμό της πόλης από τη θάλασσα. Το Μεσολόγγι εκείνα τα χρόνια ήταν το οικονομικό και πολιτικό κέντρο της Δυτικής Χέρσου Ελλάδας (σημερινής Δυτικής Στερεάς Ελλάδας).
Ο Αλέξανδρος Μαυροκορδάτος και ο Μάρκος Μπότσαρης με τα λείψανα του εκστρατευτικού σώματος του Πέτα ανέλαβαν την υπεράσπιση της πόλης. Το Μεσολόγγι ήταν ευπρόσβλητο από ξηράς και προστατευόταν από ένα χαμηλό περιτείχισμα κατασκευασμένο στις αρχές της Επανάστασης. Η δύναμη των πολεμιστών δεν υπερέβαινε τους 700 άνδρες, ενώ χρειάζονταν τουλάχιστον επταπλάσιοι υπερασπιστές. Στους προμαχώνες δεν υπήρχαν παρά μόνο 14 πυροβόλα. Τα πολεμοφόδια και τα τρόφιμα μόλις έφθαναν για ένα μήνα. Η θέση των πολιορκουμένων ήταν απελπιστική.
Στο στρατόπεδο των πολιορκητών υπήρχε διχογνωμία για το σχέδιο ενεργειών. Ο Κιουταχής και ο Γιουσούφ υποστήριζαν την άμεση κατάληψη του Μεσολογγίου με έφοδο. Ο Ομέρ Βρυώνης ήταν της γνώμης να το καταλάβουν δια συμβιβασμού, προκειμένου να διατηρηθεί η πόλη αλώβητη για τις ανάγκες του στρατού, μετά την ερήμωση της Αιτωλοακαρνανίας.
Τελικά, επικράτησε η γνώμη του Ομέρ. Οι πολιορκούμενοι εξέλαβαν ως θείο δώρο την εξέλιξη αυτή. Άρχισαν ατέρμονες συζητήσεις περί συμβιβασμού, αναμένοντας τη βοήθεια που είχαν ζητήσει από την Πελοπόννησο και τα νησιά. Πράγματι, στα μέσα Νοεμβρίου στολίσκος από 11 πλοία υπό τον Ανδρέα Μιαούλη διέσπασε τον θαλάσσιο αποκλεισμό του Μεσολογγίου. Αποβίβασε 1000 άνδρες υπό τους Πετρόμπεη Μαυρομιχάλη, Ανδρέα Ζαΐμη και Κανέλλο Δεληγιάννη και προμήθευσε με τροφές και πολεμοφόδια τους υπερασπιστές του. Τότε, οι πολιορκούμενοι διαμήνυσαν στους Τούρκους πασάδες, ότι αν θέλουν το Μεσολόγγι να έλθουν να το πάρουν.
Η κατάσταση στο στρατόπεδο των πολιορκητών δεν ήταν καλύτερη από αυτή των πολιορκουμένων. Τα πολεμοφόδια και τα τρόφιμα άρχισαν να ελαττώνονται και οι προμήθειες νέων κατέστησαν δυσχερείς. Έτσι, οι πασάδες αποφάσισαν έφοδο, αφού είχε χαθεί πολύτιμος χρόνος με τις διαπραγματεύσεις. Η επίθεση προγραμματίστηκε για τη νύχτα της 24ης προς 25η Δεκεμβρίου, με την ελπίδα ότι οι μαχητές θα εγκατέλειπαν τους προμαχώνες και θα πήγαιναν στις εκκλησιές για να γιορτάσουν τα Χριστούγεννα. Όμως, το σχέδιο της επίθεσης είχε διαρρεύσει στους μαχητές του Μεσολογγίου από τον ελληνικής καταγωγής γραμματικό του Ομέρ Βρυώνη, Γιάννη Γούναρη, κι έτσι η φρουρά παρέμεινε στις θέσεις της πανέτοιμη για την επίθεση.
Κατά την έφοδο, οι Οθωμανοί υπέστησαν πανωλεθρία και οι δύο πασάδες αποφάσισαν να λύσουν την πολιορκία στις 31 Δεκεμβρίου 1822, επειδή κυκλοφορούσαν έντονες φήμες ότι έφθανε εναντίον τους ο Οδυσσέας Ανδρούτσος. Κατά τη διάρκεια της επιστροφής τους στην Ήπειρο, νέα δοκιμασία περίμενε τους καταπονημένους Οθωμανούς. Στην προσπάθειά τους να διαβούν τον πλημμυρισμένο Αχελώο, πολλοί στρατιώτες έχασαν τη ζωή τους. Τα υπολείμματα των δυνάμεων του Κιουταχή και του Ομέρ Βρυώνη έφθασαν σε κακή κατάσταση στις 21 Φεβρουαρίου 1823 στο Κραβασσαρά (σημερινή Αμφιλοχία) και στη συνέχεια πέρασαν με πλοία στην Πρέβεζα.
Η καταστροφή του οθωμανικού στρατού προκάλεσε την αποτυχία της εκστρατείας των δύο πασάδων κατά της Δυτικής Ελλάδας. Η επιτυχία των Ελλήνων έγινε μεγαλύτερη, καθώς μετά την αναχώρηση των Οθωμανών από το Μεσολόγγι, ενώθηκαν με τους επαναστάτες οι οπλαρχηγοί Ανδρέας Ίσκος και Γεωργάκης Βαλτινός, που είχαν προσχωρήσει στο τουρκικό στρατόπεδο. Ο εθνικός μας ποιητής Διονύσιος Σολωμός, με νωπά τα γεγονότα στο μυαλό του, αναφέρεται στην πρώτη πολιορκία του Μεσολογγίου και την καταστροφική διάβαση του Αχελώου από τους Τούρκους στο ποίημα του «Ύμνος εις την Ελευθερίαν», που έγραψε τον Μάιο του 1823 (στροφές 88-121).
