Της Δρ. Badia Benjelloun* (Μπαντιά Μπενζελλούν)
Aπό την αρχή της πανδημίας του COVID-19, δοκιμάστηκαν περίπου τριάντα φάρμακα, εκ των οποίων δέκα είναι ακόμα στο στάδιο των κλινικών δοκιμών. Η πρώτη δημοσίευση μιας τυχαιοποιημένης δοκιμής επί ασθενών αφορά την ένωση Lopinavir-Ritonavir, που δοκιμάστηκε ήδη από την πρώτη εβδομάδα μετά την ταυτοποίηση του ιού.
Πρόκειται για αντιπροτάσες, δηλαδή μόρια που αντιτάσσονται στα ένζυμα του ξενιστή που είναι απαραίτητα στην παραγωγή του υλικού του ιού. Αυτή η κατηγορία μορίων έχει διατεθεί στον αγορά από το 2001 και απεδείχθη πολύ αποτελεσματική για τον ΗIV. Το πρωτόκολλο δοκιμάστηκε στο επίκεντρο της επιδημίας, στο Hubei, παρόλες τις αβεβαιότητες. Δυστυχώς όμως οι ελπίδες της θεραπευτικής ομάδας να βρει γρήγορα μια απλή λύση μέσω ενός εύκολα διαθέσιμου ιοκτόνου δεν επιβεβαιώθηκαν. Το φάρμακο δεν επέτρεψε την ευνοϊκή τροποποίηση της εξέλιξης της ασθένειας στην ομάδα που το λάμβανε.
Πρέπει πάντως, συζητώντας τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής, να σημειώσουμε τη δυσκολία να ερμηνεύσουμε τα ιολογικά τεστ και επομένως και τη χρησιμότητά τους για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας, αν όχι και της διαγνωσιμότητας της ασθένειας. Το 35% των ασθενών που εμφανίστηκαν θετικοί στoν ιό με δειγματοληψία στη ρινική κοιλότητα και το πίσω μέρος του λαιμού, απεδείχθησαν αρνητικοί κατά την πρώτη μέρα της εισόδου τους στο πρωτόκολο.
Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται σε δύσκολα επαναλήψιμη τεχνική δειγματοληψίας, σε τεστ κακής ποιότητας ή σε εξαφάνιση του ιού λόγω της φυσικής εξέλιξης της επιδημίας. Το 48% από την άλλη μεριά παρέμεναν θετικοί στον ιό κατά την 28η μέρα. Δεν μπορούμε να αποκλείσουμε την πιθανότητα να ανιχνεύτηκε μη μολυσματικό λοιμώδες γενετικό υλικό ιού. Γνωρίζουμε επίσης ότι η Κίνα επανεκτίμησε την ευαισθησία των τεστ που χρησιμοποιήθηκαν στην αρχή της κρίσης και εκτίμησε ότι μόνο το 70% ανταποκρίνονται σε καλή ευαισθησία. Σύντομα όμως περάσαμε σε μια άλλη κατηγορία μορίων που δοκιμάστηκε.
Remdesevir, φάρμακο ή πολιτικό εργαλείο;
Το Remdesevir είναι ένα νουκλεοδιτικό ανάλογο που εμποδίζει το ένζυμο αναπαραγωγής του ιού να δράσει. Το παρασκεύασε η αμερικανική εταιρεία Gilead για τον ιό Ebola. Σε αντίθεση με την ένωση Lopinavir-Ritonavir, το Remdesevir καταστέλλει τον CoV-2 σε κυτταρική καλλιέργεια.
Mια αναδρομική μελέτη επί ενός μικρού αριθμού (53) ασθενών που έλαβαν το φάρμακο έδειξε βελτίωση στο 68%, επιδείνωση στο 8% και προκάλεσε τον ενθουσιασμό των επενδυτών.
Δυστυχώς, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα μιας αυστηρής τυχαιοποιημένης δοκιμής στην Κίνα έδειξαν την αναποτελεσματικότητά του. Το πείραμα πάντως διεκόπη πρόωρα λόγω απουσίας ασθενών που να ανταποκρίνονται στα κριτήρια συμπερίληψης, ενώ σε 18 περιπτώσεις (επί συνόλου 158 ασθενών) εγκαταλείφθηκε εξαιτίας σοβαρών παρενεργειών.
Η εταιρεία που παρασκευάζει το φάρμακο αμφισβήτησε αυτά τα συμπεράσματα υποστηρίζοντας ότι λόγω της μικρής συμμετοχής στο πείραμα δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα στατιστικά αξιόπιστα. Με το που ανακοινώθηκαν τα αποτελέσματα της κινεζικής έρευνας η μετοχή της εταιρείας έπεσε κατά 4% στα 77,78 δολάρια και διακόπηκαν προσωρινά οι αγοραπωλησίες των μετοχών της, ξανανέβηκε όμως την περασμένη εβδομάδα στα 84 δολάρια, κατόπιν ελπίδων που προήλθαν από μια μελέτη του Πανεπιστημίου του Σικάγου.
Τώρα δημιουργείται ένα πρωτόκολλο στις ΗΠΑ με συμμετοχή 47 κέντρων και χιλιάδων ασθενών. Ο Καθηγητής Anthony Fauci, υπεύθυνος του Εθνικού Ινστιτούτου Αλλεργιών και Λοιμωδών Νόσων, ανακοίνωσε, παρουσία του Προέδρου των ΗΠΑ, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα ενός πρωτοκόλλου επί 1000 ασθενών. Σύμφωνα με αυτά, το Remdesevir με ενδοφλέβια έγχυση μειώνει κατά 31% τη διάρκεια της νόσου (11 αντί για 15 μέρες) χωρίς αξιοσημείωτη επίπτωση στη θνησιμότητα (8% έναντι 11% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου placebo). Σύμφωνα εξάλλου με τη Gilead πέντε μέρες έγχυσης του φαρμάκου έχουν το ίδιο αποτέλεσμα με 10 μέρες.
Αυτά είναι ιστορικά πρωτοφανή. Ουδέποτε έως τώρα δεν «θεατρικοποιήθηκαν» και δεν πολιτικοποιήθηκαν τα αποτελέσματα ιατρικών θεραπειών. Στις ΗΠΑ φτάσαμε στο σημείο ο σύμβουλος του Προέδρου για τον COVID – 19, ο Fauci, να έρχεται σε σύγκρουση μαζί του υποστηρίζοντας ότι δεν πρέπει να σταματήσουν γρήγορα τα μέτρα εγκλεισμού, για να δει τον Τραμπ να τον απειλεί με απόλυση! Η αμερικανική κυβέρνηση, παρά τα πενιχρά αποτελέσματα έως τώρα του φαρμάκου αυτού, το περιέλαβε στις στάνταρτ θεραπείες του COVID-19.
Μια εταιρεία – αρπακτικό
Στις 23 Μαρτίου, η Gilead ζήτησε από την FDA (Αρχή Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ) να βάλει το φάρμακό της στην κατηγορία των «ορφανών φαρμάκων». Τα φάρμακα αυτά ενδιαφέρουν λιγότερα από 200 000 άτομα και η απόδοση του καθεστώτος του «ορφανού» επιτρέπει στην φίρμα να επωφεληθεί ειδικής φορολογικής μεταχείρισης ενώ διατηρεί την αποκλειστικότητα της παραγωγής του φαρμάκου.
Το αμερικανικό κράτος χρηματοδότησε ήδη τη Gilead με 79 εκατ. δολάρια το 2014 για την ανάπτυξη αυτού του μορίου εναντίον του Εbola. Γνωρίζουμε άλλωστε ότι έκανε φαραωνικά κέρδη από τα «ορφανά» αντιικά που ανέπτυξε εναντίον της ηπατίτιδας C, το Sovaldi και μετά το Harvoni. Αφού αγόρασε την εταιρεία Ρharmasset που είχε φτιάξει το Sovaldi, ανέβασε την τιμή του στα 1000 δολάρια και την πλήρη θεραπεία 12 εβδομάδων στα 84 000 δολάρια! Η θεραπεία με Harnovi που εμφανίστηκε λίγο αργότερα στην αγορά κόστιζε 94 000 δολάρια! Ο παλαιός λομπίστας της Gilead Joseph Grogan συμμετέχει στην ομάδα Coronavirus που συμβουλεύει τον Τραμπ, γεγονός που εξηγεί ενδεχομένως τις τοποθετήσεις του ίδιου του Προέδρου και του συμβούλου του για ένα θέμα που θα έπρεπε να αποτελεί αντικείμενο εξέτασης ανεξάρτητων ερευνητών και όχι της πολιτικής εξουσίας.
Φαίνεται ότι το αίτημα της Gilead να επωφεληθεί από το καθεστώς ορφανού φαρμάκου υπεβλήθη λόγω της επιτυχίας που είχαν οι Κινέζοι χρησιμοποιώντας το κουβανέζικο Interferon alpha 2-B, στο πρώιμο στάδιο της αρρώστιας.
Διεθνώς το μόριο αυτό μπορεί να αναπαραχθεί ως γενόσημο, πρέπει δηλαδή να περιμένουμε ότι διάφορες χώρες θα το παράγουν, και πρώτα από όλα η Ινδία και η Κίνα, και θα το διανείμουν με μια τιμή γύρω στο πραγματικό κόστος παραγωγής του.
Remdesevir, μια παλιά άποψη
Στο σημείο αυτό πρέπει να τονίσουμε ότι όλα τα μόρια που είναι υποψήφια για την αντιμετώπιση του COVID-19 είναι παλιά φάρμακα. Μπαίνουν στον «αγώνα» κατά του COVID – 19 αφού αποδείξουν την αποτελεσματικότητά τους σε κυτταρικές καλλιέργειες ή στα ζώα. Δυστυχώς η κοινή γνώμη αγνοεί πόσο λίγες δυνατότητες έχουν οι ιδιωτικές φαρμακευτικές εταιρείες στα θέματα έρευνας και ανάπτυξης νέων φαρμάκων, αυτό δηλαδή ακριβώς που περιμένουν οι άνθρωποι από αυτές! ‘Ένα καλό παράδειγμα και την απόδειξη αυτού προσφέρει η απουσία επενδύσεων στη δημιουργία νέων αντιβιοτικών κατά των πολυανθεκτικών βακτηριδίων. Πρόκειται για μια σημαντική απειλή για την παγκόσμια υγεία, αλλά δεν ενδιαφέρει τις εταιρείες λόγω των περιορισμένων ποσοστών κέρδους από τέτοια φάρμακα.
Το Remdesevir είναι ένας μεταβολίτης – δόλωμα (métabolite leurre) που δρα «εξαπατώντας» τη σύνθεση RNA ή DNA. Η αρχή της χρήσης παρόμοιων ουσιών με μια ελάχιστη τροποποίηση της δομής τους είναι γνωστή και χρησιμοποιήθηκε ήδη στη δεκαετία του 1950 για τη θεραπεία του καρκίνου. Η 5 φθοροουρακίλη (5 FU) πρωτοχρησιμοποιήθηκε το 1957. Ο Charles Heidelberger, που είχε την ιδέα να ενώσει το φθόριο με μια βάση νουκλεοτιδίων ήταν Καθηγητής στο Πανεπιστήμιο του Ουισκόνσιν πριν συνεργασθεί με την εταιρεία Roche για την ανάπτυξη της 5FU.
Στην πραγματικότητα, οι ιδιωτικές φαρμακευτικές εταιρίες στηρίζονται στην δημόσια θεμελιώδη έρευνα που ανακαλύπτει νέες θεραπευτικές οδούς χωρίς την οποία τους είναι αδύνατη η ανάπτυξη νέων φαρμάκων.
Το δόγμα της λιτότητας που εφαρμόζεται όμως σε όλους τους τομείς δημόσιας δραστηριότητας έχει περιορίσει σημαντικά τους πόρους διδασκαλίας και έρευνας. Τα πόστα στις ερευνητικές μονάδες έγιναν σπάνια, γεγονός που οδήγησε σε παραμορφώσεις κατά τις προσλήψεις, οδηγώντας σε επιλογή των «κολλητών» και των πιο κομφορμιστών. Τα εργαστήρια στηρίζονται όλο και περισσότερο σε συμβασιούχους χαμηλών αποδοχών, ενώ όλη τους η δραστηριότητα εξαρτάται από τη χρηματοδότησή τους στα πλαίσια συμφωνιών με τον ιδιωτικό τομέα. Τα εργαστήρια χρειάζεται να διακρίνονται με τον αριθμό των δημοσιεύσεων, γεγονός που οδηγεί σε έναν πληθωρισμό από papers, συχνά χωρίς μεγάλη αξία και μερικές φορές με απάτες στο περιεχόμενό τους.
Προς το παρόν μόνο χρήση γνωστών φαρμάκων
Η εκτεταμένη γνώση της αλληλεπίδρασης ανάμεσα στον ιο και τα μόρια του κυττάρου – ξενιστή επέτρεψε στους ερευνητές του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια να κάνουν μια λίστα 70 φαρμάκων περίπου, που έχουν εγκριθεί από την FDA σε άλλες παθολογίες. Από αυτά διατηρήθηκαν 47 για να δοκιμαστούν με τον COVID – 19, χωρίς να είναι γνωστά τα αποτελέσματά τους. Ορισμένα μοιάζουν υποσχόμενα, άλλα κινδυνεύουν να επιδεινώσουν την παθολογία. ‘Eτσι εμφανίστηκαν τα ανθελονοσιακά όπως η υδροξυ-χλωροκίνη, που χρονολογείται από το 1997, η ιβερμεκτίνη, ένα φάρμακο κατά των παρασίτων που αδειοδοτήθηκε από το 2001 και το mésylate de camostat, ένα φάρμακο που αναπτύχθηκε για τη θεραπεία της παγκρεατίτιδας από το 1985. Αυτά τα τρία μόρια απέδειξαν την αποτελεσματικότητά τους σε κυτταρική καλλιέργεια κατά του COVID – 19.
Aπό την παρατήρηση σε μεμονωμένα κύτταρα διηνεκώς αναπαραγόμενα υπό τεχνητές συνθήκες έως τη χορήγηση στον ανθρώπινο οργανισμό χρειάζεται να μεσολαβήσουν σοβαρές κλινικές δοκιμές. Ξεκινώντας από την διαπίστωση ότι η παρουσία γενετικού υλικού στον οροφάρυγγα δεν είναι παθογνωμική της ασθένειας και ότι η απουσία της που επιβεβαιώνεται από δειγματοληψία δεν αποκλείει την ασθένεια, συμπεραίνει κανείς ότι θα χρειαστούν πιθανώς κλινικά κριτήρια αποτελεσματικότητας.
Η σύσταση εξάλλου να περιορισθεί η χορήγηση ενεργών ουσιών στην αρχική φάση της ασθένειας προϋποθέτει μαζική διάγνωση των φορέων, την θέση τους υπό παρακολούθηση από την πρώτη στιγμή εκδήλωσης των συμπτωμάτων και την παρακολούθηση τυχόν παρενεργειών.
Ενδιαφέροντα πεδία υποδεικνύει πάντως η ακριβής γνώση της δομής και της παθογένειας του ιού. Π.χ. οι ερευνητές του ΜΙΤ χαρτογράφησαν μια σειρά 28 αμινοξέων που αντιπροσωπεύουν την ζώνη επαφής μεταξύ της σπείρας της κορόνας του ιού και τον υποδοχέα ACE2 του κυττάρου, που προηγείται της εισδοχής του. Με αυτό τον τρόπο θα μπορούσε να αποκλεισθεί με ένα κατάλληλο πεπτίδιο ο ιός έξω από το κύτταρο.
Η ανασκόπηση πάντως της πιο πρόσφατης επιστημονικής βιβλιογραφίας για τον COVID-19, και ιδιαίτερα των άρθρων που η έγκριση για δημοσίευση εκκρεμεί, περιλαμβάνει μόνο ένα πολύ μικρό ποσοστό αφιερωμένο στη θεραπευτική έρευνα (περίπου 6%). Τα υπόλοιπα αφορούν την επιδημιολογία, την εκδήλωση της ασθένειας και τους φυσιολογικο—παθολογικούς της μηχανισμούς. Πάντως οι περισσότερες δοκιμές που έχουν αρχίσει θα χρειαστούν μερικές εβδομάδες για να καταλήξουν.
Η ανάγκη για φάρμακο
Η ανάγκη να βρεθεί ένα ιοκτόνο κατά του COVID – 19 είναι ακόμα πιο επιτακτική στο μέτρο που υπάρχει μια πιθανότητα η ασθένεια που προκαλεί ο ιός να μην παράγει ανοσία. Η εκ νέου εισαγωγή στο νοσοκομείο μιας ασθενούς, ένα μήνα μετά την υποτιθέμενη αποθεραπεία της δείχνει τις δυσκολίες. Οι κορονοϊοί των εποχικών συναχιών μπορούν να μολύνουν τον ίδιο ασθενή δύο ή τρεις φορές στην ίδια περίοδο, προκαλώντας συμπτώματα περίπου ισοδύναμης έντασης. Αν ο COVID – 19 λειτουργεί με τον ίδιο τρόπο, τότε η ανοσία αγέλης (ομάδας) θα αποδειχθεί αυταπάτη όπως και οι επενδύσεις στην ανάπτυξη εμβολίων.
Τα εμβόλια παρουσιάζουν επίσης το πρόβλημα μιας ενδεχόμενης υπέρ-ανοσολογικής αντίδρασης, ενώ και η επικύρωση ενός ασφαλούς εμβολίου για μαζικό εμβολιασμό απαιτεί, υπό κανονικές συνθήκες, δέκα χρόνια. Τα υπόλοιπα είναι πολιτικές δηλώσεις προς κατανάλωση.
Η πανδημία αποκάλυψε έναν αριθμό από στρεβλώσεις στην κοινωνική λειτουργία της δημόσιας υγείας. Η εγκατάλειψη των δημόσιων υπηρεσιών αποκαλύπτεται στην πλήρη ωμότητά της με την έλλειψη νοσοκομειακών κλινών, ιδίως στις εντατικές. Φωτίζει την αδιαφορία των υπευθύνων που δεν έλαβαν κανένα μέτρο πρόληψης, όπως αυτά που ίσχυαν μέχρι πρόσφατα για τη διατήρηση αποθεμάτων φαρμάκων και προστατευτικών υλικών. Αποκαλύπτει την ανεύθυνη αδράνεια των πολιτικών υπευθύνων που είναι ανίκανοι να προχωρήσουν σε επιτάξεις για να μπορέσουν να παράγουν τοπικά και κυρίαρχα ότι έχει ανάγκη η χώρα.
Η κατάσταση αυτή αποκαλύπτει επίσης την αποβιομηχάνιση των δυτικών χωρών που εξήγαγαν την παραγωγή σε μακρινές περιοχές με φτηνή και ανοργάνωτη εργασία. Αυτές οι χώρες γνωρίζουν τώρα μια σχεδόν χρόνια έλλειψη φαρμάκων που οι μεγάλες πολυεθνικές του φαρμάκου φέρνουν από μακρινά σημεία και ιδίως από την Κίνα. ‘Ετσι η αύξηση της ζήτησης υδροξυ-χλωροκίνης άφησε χωρίς το φάρμακό τους όσους την έπαιρναν χρονίως για άλλους λόγους. Οι χώρες και οι οργανισμοί που καταβάλλουν τη φαρμακευτική δαπάνη έχουν αφήσει τις εταιρείες να κυριαρχούν χωρίς να ασκούν κανένα έλεγχο.
Κατ’ ουσίαν, οι κοινωνίες μας έχουν παραλύσει από την υποχρέωση να επιτρέπουν γιγαντιαία κέρδη στις φαρμακευτικές εταιρείες, που χρηματοδοτούνται από τις ασφαλιστικές εισφορές των εργαζομένων.
Το ποσοστό κερδών των φαρμακευτικών εταιρειών είναι μεγαλύτερο από το ποσοστό κέρδους των τραπεζών.
Χρησιμοποιούν τα κράτη για να γίνουν δεκτές οι τιμές που χρεώνουν.
Ξοδεύουν περισσότερα στο μάρκετινγκ και την δωροδοκία των συνταγογραφούντων από ότι στην έρευνα.
Καινοτομούν λίγο, ενώ στερείται πόρων η δημόσια έρευνα που τους παρείχε τις ιδέες.
Οι προκλινικές και κλινικές μελέτες τους δεν ελέγχονται επαρκώς από τις υγειονομικές αρχές, όπως κατέδειξαν τα σκάνδαλα του Mediator στη Γαλλία και του Oxycontin στις ΗΠΑ.
Χρωστάνε την ύπαρξή τους στα ασφαλιστικά ταμεία, που δεν έχουν όμως κανένα δικαίωμα ελέγχου των προϊόντων και των τιμών τους.
Μήπως πρέπει να τα αλλάξουμε όλα αυτά;
Το άρθρο γράφτηκε αποκλειστικά για το zougla.gr.
*Η Δρ. Badia Benjelloun (Μπαντιά Μπενζελλούν) εργάζεται στο Δημόσιο Σύστημα Υγείας της Γαλλίας ως γιατρός και εξειδικεύτηκε στην θεμελιώδη έρευνα της επιδημιολογίας.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ :
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2005477
https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)31022-9.pdf
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007016?query=featured_coronavirus
ttps://twitter.com/NBCNews/status/1255541788154224641
Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19
https://www.huffingtonpost.fr/entry/donald-trump-anthony-fauci-tweet_fr_5e947482c5b6765e95649165?utm_hp_ref=fr-etats-unis
https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-request-to-rescind-remdesivir-orphan-drug-designation
https://www.statnews.com/2019/10/22/joe-grogan-upended-trump-drug-pricing-agenda/
https://www.sciencemag.org/news/2020/04/these-drugs-don-t-target-coronavirus-they-target-us
https://www.telesurenglish.net/news/Cubas-Interferon-Alpha-2B-Successful-in-Treating-COVID-19-20200317-0015.html
https://theconversation.com/covid-19-treatment-might-already-exist-in-old-drugs-were-using-pieces-of-the-coronavirus-itself-to-find-them-133701
https://fr.wikipedia.org/wiki/Fluorouracile
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.19.999318v1.full
https://www.sciencemag.org/news/2020/04/these-drugs-don-t-target-coronavirus-they-target-us
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/03/200305132039.htm
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-02877-8
